来源:读懂财经

进入4月以来,海外腺病毒载体新冠疫苗曝光率十足。

先是阿斯利康疫苗血栓副作用被实锤,引发机制也被医学界发现:疫苗会与肝素一样,引发血小板减少症和血栓。

紧接着,强生新冠疫苗也被曝出,可能也存在罕见的血栓风险。目前,该疫苗在美国被暂停使用,欧洲上市时间也被推迟。

随后,有研究人员发现,强生新冠疫苗造成血栓的机制,可能与阿斯利康相同。

这一发现,直接将矛头指向了两款疫苗的技术路线:腺病毒载体。强生和阿斯利康疫苗都属于腺病毒疫苗。

目前尚不明确血栓是否与腺病毒载体有关。如果是的话,对于腺病毒载体技术,无疑是个“打击”。

这也意味着,包括国内新冠疫苗采取这一路线的康希诺,也可能会面临阿斯利康类似问题。市场的担忧开始发酵,4月14日,康希诺股价上演大跳水,港股跌幅一度接近20%……

腺病毒载体,是否真的存在某种尚未知晓的“致病”因素?这,无疑值得所有人关注。

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“血栓门”临床症状与HIT类似

2021年2月中旬,一名49岁的德国医务人员接种了阿斯利康疫苗,这成为她的人生转折点。

在接下来的几天中,她有些许疲劳、肌痛和头痛等轻微症状。这些她都没放在心上,但从第5天开始,她开始发冷、发烧、恶心和上腹部不适。

第10天,她住院了。CT显示,她患上了门静脉血栓和周围肺栓塞,并伴有血小板减少症。在接受肝素治疗后,她的症状不仅没有改善,反而加重。

而后,又出现多例因接种阿斯利康新冠疫苗后出现血栓的病例。血栓风波引起全球关注,多国叫停接种阿斯利康新冠疫苗。

分析一系列病例后,多国研究人员发现,接种阿斯利康新冠疫苗后,出现血栓患者的临床症状基本相同:

患者在形成血栓的同时,伴有血小板减少症状,并且体内还能检测到促进血栓形成的抗体。

这些症状,与HIT极为相似。

所谓HIT,是指由肝素引发的血小板减少症。肝素是一种抗凝血药,在人体内外都有抗凝血作用,因此临床上可用于血栓等疾病的治疗。

不过,对部分人群来说,肝素不仅不是解药,反而是“致命毒药”——注射肝素可能会出现血栓,同时血小板减少。

这是因为,针对“外来物”肝素,部分人群体内会出现一种特异性抗体——PF4抗体(血小板4因子抗体),与肝素-PF4复合物结合,产生促凝物质,最终形成血栓。

由于该反应过程会消耗人体内的血小板,因此在患者身上,会出现血小板减少的症状。

通常情况下,特定人群在接触肝素后5到14天左右,会引起静脉和动脉血栓形成。从这一点来说,阿斯利康新冠疫苗血栓副作用不仅症状与HIT相似,形成时间也基本相同。

根据目前公布的一些研究,接种阿斯利康疫苗后,出现血栓副作用等症状的时间为5—24天不等。

这是否意味着,肝素就是导致阿斯利康疫苗出现血栓副作用罪魁祸首?答案是否定的。

首先,阿斯利康疫苗中,并没有肝素成分;其次,接种阿斯利康疫苗后形成血栓的患者,绝大多数在正常情况下,不可能接受肝素治疗。

那么,问题到底出在哪里?

实际上,HIT类似病症的触发器,不仅仅是肝素。现在已经发现的,就包括某些聚阴离子药物,比如戊聚糖,抗血管生成剂PI-88等。

这些因素导致的与HIT类似的临床病症,都被归类为“自身免疫性肝素诱导的血小板减少症”。

因此,研究人员的猜测是,阿斯利康疫苗中存在某种物质,会引发这些病症。

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猜想得到验证

既然有猜测提出,研究人员要做的,便是通过试验来验证猜测是否正确。

针对这一猜测,剑桥伯明翰大学医院血液科和学心血管科学研究所,对23例相似病例患者的血清进行了PF4抗体检测。

结果显示,23名患者中,22名PF4抗体呈阳性。值得注意的是,这些患者在提供血清之前,均未接受过肝素治疗。

这一结果无疑支持了研究人员的猜测。阿斯利康疫苗可能会导致PF4抗体产生,从而诱发类似于HIT症状的发生。这一结论,也发表在医学界权威周刊新英格兰医学杂志(NEJM)上。

实际上,验证这一猜测的,还有德国格赖夫斯瓦尔德大学免疫和输血医学研究所,他们做了更缜密的试验。

该研究所的研究对象,主要是11名接种阿斯利康疫苗后出现血栓的患者。通过抽取其中4名患者的血清,添加至PF4-肝素ELISA中,结果显示,出现了较强的凝聚反应。

这意味着,患者体内的确存在针对PF4蛋白的抗体。

你可能会说,样本数量这么少,数据可信度又有多少?别着急,该研究所的研究人员也想到了这个问题。

他们还提取了24名疑似病例患者的血清,进行了同样的试验。结果发现,22个患者的血清出现了同一状况。这,显然增加了试验的可信度。

那么,这些PF4蛋白抗体的产生,是否与新冠疫苗有关呢?研究人员又做了进一步的深入研究,将健康受试者的血小板,与阿斯利康新冠疫苗共同混合,结果也发现了上述现象。

这基本证实了研究人员的猜测。基于开展的一系列试验,该研究所得出结论:

接种阿斯利康疫苗,可导致PF4抗体激活,导致免疫性血栓、血小板减少症,这在临床上可参考自身免疫性肝素诱导的血小板减少症。

不过,研究人员并未发现,阿斯利康新冠疫苗究竟是如何导致PF4抗体产生的,只是猜测引发原因可能是疫苗中的一些物质,比如游离DNA,或疫苗本身引发的强烈炎症刺激导致。

具体诱导因素,还需要进一步研究。但这已经“坐实”了阿斯利康新冠疫苗的副作用问题。

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腺病毒载体的锅?

实际上,出现类似血栓副作用的,不仅是阿斯利康,还有强生新冠疫苗Ad26.COV2.S。

4月13日,强生表示公司研发的新冠疫苗,可能也存在罕见的血栓风险。这导致,美国疾病控制中心和食品药品监督管理局建议先暂停使用该疫苗。

内布拉斯加州大学医学中心研究显示,强生新冠疫苗造成血栓的原因,基本与阿斯利康新冠疫苗一致。

而一个引人关注的点是,阿斯利康新冠疫苗与强生新冠疫苗存在一个共同点,即,都是腺病毒载体疫苗。

腺病毒载体疫苗,原理是将病毒内可以造成人体免疫的基因片段,嫁接到某种我们熟知的腺病毒身上,让小危害病毒带着致病基因片段进入人体,诱导人体产生免疫反应。

目前,全球获批上市的腺病毒载体新冠疫苗共4款,分别来自强生、阿斯利康、康希诺和俄罗斯加马列亚流行病与微生物学国家研究中心。

要知道,阿斯利康与强生疫苗的载体,完全不一样。阿斯利康选取的是黑猩猩腺病毒载体,强生选择的则是26型人腺病毒载体。

而这两款疫苗,却出现了极其相似的副作用,这也让市场认识到,腺病毒载体本身或许存在一定问题。

如果强生疫苗最终也被证实的确会造成血栓副作用,且引发机制与阿斯利康相同,那很有可能表明,腺病毒载体新冠疫苗,存在某种尚未知晓的“致病”因素。

这势必会影响该类疫苗的前景。强生疫苗被暂停使用前,在美国的安全性信任度为52%,被暂停后,安全性信任度已降至37%,而不信任度升高至39%。

实际上,市场对于对腺病毒载体疫苗的担忧,经过发酵已经延伸至大洋彼岸的中国。4月14日,康希诺股价暴跌,港股最大跌幅达18.41%,科创板最大跌幅13.68%。

很显然,市场担心康希诺新冠疫苗会不会是下一个阿斯利康or强生新冠疫苗。

对此,康希诺表示,公司选取的载体为5型腺病毒载体,与强生和阿斯利康新冠疫苗选取的载体有所不同;并且,在接种公司疫苗的约百万人中,未收到与血栓相关的严重不良事件的报告。

不过,康希诺新冠疫苗是否不存在这些副作用,也需要持续观察。5型腺病毒载体同样也会引起血小板减少,早在10年前便有人对此展开研究,但具体机制并未有明确答案。

腺病毒载体疫苗这一技术路线,究竟是否存在问题?还需要时间给出答案。

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